Su principal actividad económica es, sin lugar a dudas, la minería, que produce más del 65% del Producto Interno Regional. La extracción de Cobre ha aumentado explosivamente desde la creación de Codelco, pasando de 430.000 toneladas extraídas en 1974 a cerca de 3 millones en la actualidad. Las principales minas del país existen en la zona, destacándose los yacimientos estatales de Chuquicamata (la mina a tajo abierto más grande del mundo) y Radomiro Tomic, y las privadas La Exótica y La escondida. También se extraen otros minerales como plata,molibdeno, oro, litio, hierro, yodo, carbonato de calcio y cuarzo, debido a la abundante riqueza mineral de sus suelos.
La industria pesquera ha contribuido enormemente al desarrollo económico de la región, especialmente en la producción de harina y aceite de pescado, situándose las principales plantas en las ciudades de Mejillones Y Tocopilla. Pese a la ubicación estratégica de las plantas pesqueras, estos últimos años se han visto decaídas por la sobreexplotación en la cuota de captura del pescado, llevando incluso al desmantelamiento de importantes plantas de procesamiento como fueron las pesqueras Loa y Guanaye, en la ciudad de Mejillones
La producción agrícola en la región es casi nula y se concentra mayoritariamente en las zonas del altiplano, generalemnte destinadas al consumo local, al igual que la ganadería.
El turismo ha experimentado un aumento considerable en los últimos años, especialmente debido a que San Pedro De Atacama y sus alrededores se convirtieran en lugares reconocidos internacionalmente por sus bellos parajes naturales.
Por otra parte, estas últimas décadas se han caracterizado por la alta tasa de industrialización en la región, principalmente en el ámbito energético, todo lo cual ha hecho que la región de Antofagasta cuente con importantes centrales termoeléctricas, en funcionamiento y también en construcción, destinadas principalmente a abastecer de energía eléctrica a todo el sector minero, y que forman parte del Sistema Interconectado del Norte grande.
